长沙配资公司免疫系统会释放一系列附加分子来防止攻击损伤正常组织

自2000年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准并使用并批准了十一种新型癌症疗法。每种治疗类型可能拥有许多不同的获批药物。

12月17日，世界顶级的癌症研究与治疗中心丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）展示了2000年至今，癌症靶向治疗与免疫疗法发展史上的主要里程碑。

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下面由康和源免疫之家梳理癌症靶向与免疫治疗史上里程碑式的进展。

抗体偶联药物（ADC）

2000年5月，首款抗体偶联药物（ADC）吉妥珠单抗奥佐米星（gemtuzumab ozogamicin）获批，这是一款靶向CD33的ADC药物，用于治疗成人急性髓系白血病。

抗体药物偶联物（ADCs）是一种有前景的癌症治疗方式，能够选择性地将高细胞毒性载荷送达肿瘤。由三个主要部分组成：抗体、连接子和细胞毒素。抗体就像是导弹的“导航系统”，能够精准地识别癌细胞表面的特定抗原，将药物准确地带到癌细胞身边；连接子则像是导弹的“连接装置”，将抗体和细胞毒素紧密地连接在一起；细胞毒素就像是导弹的“炸药”，能够对癌细胞进行致命的打击。

当ADC药物进入人体后，抗体就会像“雷达”一样，迅速搜索癌细胞表面的特定抗原。一旦找到目标，ADC药物就会紧紧地附着在癌细胞上，然后通过细胞内吞作用进入癌细胞内部。在癌细胞内部，连接子会被切断，释放出细胞毒素，这些细胞毒素就会发挥作用，破坏癌细胞的DNA、蛋白质等重要物质，导致癌细胞死亡。而对于正常细胞，由于它们表面没有ADC药物所识别的特定抗原，所以ADC药物不会对它们造成伤害，从而大大降低了治疗的副作用。

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小分子抑制剂

2001年5月，第一个酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗费城染色体阳性（Ph+）白血病。

小分子抑制剂是一类能够穿过细胞膜的小分子化合物，它们可以与肿瘤细胞内的特定分子靶点结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和生存。例如，BRAF抑制剂和KRAS抑制剂等。

抗血管生成疗法

2004年，靶向VEGF的人源化IgG1型单克隆抗体-贝伐珠单抗获得美国食品药品监督管理局批准上市。

抗血管生成疗法是防止供应癌性肿瘤血管形成的药物。它们会干扰肿瘤形成血管的过程，减缓肿瘤生长，有时还能缩小肿瘤。虽然这种治疗无法彻底根除癌症，但它可以减缓肿瘤生长。

肿瘤需要稳定的营养血液供应来生长和扩散。当肿瘤较小时，它们可以从附近的健康组织吸收血液。但当肿瘤生长到1-2毫米时，就需要萌生血管来“获取养分”以继续生长。

血管生成抑制剂会阻断名为"血管生成"的过程。通常血管生成是人体正常愈合过程的一部分：当组织受损时，受损细胞会释放类似求救信号的物质，促使现有血管新生出毛细血管，为受损区域供血以促进愈合。

但肿瘤也会利用血管生成过程来培育毛细血管。这些新生血管为肿瘤提供养分，助长其增殖扩散。

血管生成抑制剂通过阻断驱动血管生成的信号传导过程发挥作用。多数药物通过抑制名为“血管内皮生长因子”（VEGF）的蛋白质产生效果。可以将VEGF理解为受损细胞（及肿瘤）释放的主要求救信号。当VEGF与血管内皮生长因子受体结合时，就会触发血管形成机制。

表观遗传疗法

2004年首个表观遗传学药物阿扎胞苷获批。

表观遗传疗法是一种不改变DNA序列本身，而是通过调节DNA的“开关”状态来对抗癌症的全新治疗策略。

免疫检查点抑制剂

2011年3月，首款免疫检查点抑制剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤。

免疫检查点抑制剂是一种释放免疫系统攻击癌细胞的药物。检查点抑制剂通常由抗体制成，作用于免疫系统，因此这类药物被称为免疫疗法。

检查点抑制剂旨在攻克癌症对抗免疫系统攻击的主要防御机制。免疫系统中的T细胞持续在体内巡逻，搜寻疾病或感染的迹象。当它们遇到其他细胞时，会探测细胞表面的特定蛋白质——这些蛋白质如同细胞的“身份徽章”。若蛋白质显示细胞正常健康，T细胞便会离开；若蛋白质表明细胞已被感染或癌变，T细胞将发起攻击。一旦T细胞启动攻击，免疫系统会释放一系列附加分子来防止攻击损伤正常组织，这些分子即被称为“免疫检查点”。

肿瘤细胞通常携带暴露其癌变本质的蛋白质，但有时它们会实施“身份盗用”，伪装成正常细胞的蛋白质外衣。研究表明，癌细胞经常利用CTLA-4、PD-L1等免疫检查点蛋白来抑制和逃避免疫系统攻击。被这些看似正常的蛋白质蒙蔽的T细胞，可能会放任肿瘤细胞逍遥法外。

此时检查点抑制剂便发挥作用：通过阻断癌细胞上的这些正常蛋白质，或T细胞上对应的响应蛋白，旨在解除阻碍T细胞识别癌细胞的“蒙眼布”，最终促使免疫系统对癌细胞发起全面攻击。

DNA损伤反应抑制剂

DNA损伤应答（DDR）在维持基因组稳定性中具有关键作用。研究表明，细胞在各种外源性压力（如紫外线照射、电离辐射、化学暴露）和内源性因素（如复制错误、细胞代谢、氧化应激）作用下会持续发生DNA损伤，最终导致单链或双链DNA断裂。

为维持细胞活力和基因组稳定，细胞内存在复杂精密的DDR系统（如错配修复等），这些系统参与识别DNA损伤、阻滞细胞分裂周期、提供精确DNA修复并促进异常细胞凋亡。DDR通路缺陷可能引发基因突变，增加基因组不稳定性，最终导致癌症发生。癌细胞分裂迅速，其DDR功能往往存在缺陷，这使得它们对特定DDR抑制（如ATR/DNA-PK抑制剂）更为敏感。

DDR抑制剂可通过合成致死方式发挥作用，选择性杀伤癌细胞而不损伤正常细胞（例如ATR抑制剂在ATM缺陷型癌症中的成功应用，以及WEE1抑制剂在p53突变细胞中的使用效果）。

双特异性抗体

2014年，贝林妥欧单抗（Blinatumomab）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗 复发的费城染色体阴性的B细胞急性淋巴细胞白血病，成为首个成功商业化的双特异性抗体。

众多已成为癌症治疗支柱的药物都基于抗体技术——这类人造蛋白质能特异性结合名为抗原的分子靶点。当抗体与癌细胞表面的抗原结合时，会直接攻击细胞或通过免疫系统进程触发细胞毁灭。仅能结合单个细胞单一抗原的抗体药物不同，双特异性抗体能同时结合两个不同细胞上的两种靶点。例如某些抗体药物通过结合PD-L1蛋白发挥作用——该蛋白是癌症用以抑制免疫应答的机制组成部分，靶向PD-L1的抗体如同解除刹车系统，使免疫系统（主要是T细胞这类白细胞）得以攻击癌细胞。

双特异性抗体通过同时捕获两种分子，拓展了抗体药物的治疗潜力，开辟了新的治疗途径。以双特异性T细胞衔接器（BiTE）这类抗体为例，它能同时结合T细胞与肿瘤细胞，这种紧密连接使T细胞能直接攻击并杀伤肿瘤细胞。

通常情况下，T细胞只有在树突状细胞将微生物或癌细胞的抗原片段"呈递"给它之后才能发起攻击。双特异性抗体无需中间步骤，直接将肿瘤细胞与T细胞紧密连接。

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丹娜—法伯癌症研究所白血病科主任Daniel DeAngelo医学博士解释道：“双特异性抗体如同将T细胞带入战场，这些T细胞衔接器引导患者自身的免疫细胞靶向清除复发癌细胞。其优势在于可按需给药，且随时可终止治疗。”

溶瘤病毒疗法

2015年，T-VEC获得美国FDA批准适用于治疗某些无法手术切除的转移性黑色素瘤患者。

溶瘤病毒是一种可以选择性感染和杀死肿瘤细胞的病毒，同时对正常细胞相对无害。这些病毒可以通过基因工程或自然筛选获得。一旦它们进入体内，它们将特异性识别并感染肿瘤细胞，大量复制，最终导致肿瘤细胞破裂和死亡。此外，溶瘤病毒可以刺激更广泛的抗肿瘤免疫反应来对抗癌症。

CAR-T细胞疗法

2017年，首款CAR-T治疗产品Kymriah获得美国FDA批准上市，用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。

CAR-T疗法旨在对患者自身的T细胞进行重新编程，使其能够精准而强效地识别并消灭癌细胞。

T细胞是人体天然的“杀手细胞”，主要用于对抗感染或异常细胞。然而，在许多癌症中，恶性细胞会找到办法躲避这些T细胞的攻击，比如伪装自己或抑制免疫反应。

CAR-T细胞疗法整个过程首先是从患者血液中采集T细胞。这些细胞随后在实验室中经过基因工程改造，使其表面产生一种特殊的蛋白质，称为嵌合抗原受体（CAR）。这些人工合成的受体使T细胞能够识别并结合癌细胞表面特定的蛋白质。改造完成后，这些CAR-T细胞会被大量扩增，然后回输到患者体内。这些扩增后的细胞构成了最终的CAR-T细胞治疗产品（一种“活的药物”），它们能够在体内巡逻，识别目标抗原，并以极高的精准度消灭癌细胞。

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靶向放射性配体疗法

2018年，首款放射性配体疗法Lutathera获得美国FDA批准治疗生长抑素受体阳性（SSTR+）胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者。

放射性配体疗法是一种靶向癌细胞的创新疗法。与传统化学药物不同，这种疗法利用放射性-一种能损伤细胞的亚原子物理现象——来杀灭癌细胞。

该疗法将靶向物质与放射性元素结合为复合药物。药物随血液流经全身后聚集在肿瘤内部，使放射性物质贴近癌细胞发挥作用。可以这样理解：放射性元素通过物理过程攻击癌细胞，如同向癌细胞投掷石块造成损伤。

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肿瘤浸润淋巴细胞疗法

2024年2月，Lifileucel（商品名：Amtagvi）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，适用于既往接受过PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者（若存在BRAF V600突变，可联合或不联合BRAF抑制剂及MEK抑制剂）。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是一类通过回输从患者肿瘤组织中分离出的自体TIL细胞来治疗癌症的过继性细胞疗法。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是驻留在肿瘤内的T细胞。这些TILs是一群异质性的T细胞，能够识别广泛的癌症相关抗原，包括患者特异性的新抗原。从手术切除的肿瘤中获取的TILs可以在脱离免疫抑制性肿瘤微环境的情况下进行体外培养和扩增。采用TILs进行的细胞疗法就是将这些经过大规模扩增、未经基因修饰的自体T细胞回输给患者。

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T细胞受体工程化T细胞疗法

2024年8月，全球首个TCR-T细胞疗法Tecelra（Afami-cel）获批上市！用于滑膜肉瘤成人患者。

TCR-T细胞疗法是治疗实体瘤极具前景的治疗手段。T细胞能够识别并消除癌细胞，在免疫反应中发挥关键作用，这一过程依赖于T细胞受体（TCR）。

癌细胞可能通过仅在肿瘤中表达的突变或病毒抗原，或在胚胎发育和非体细胞成人组织中正常表达的自身抗原被识别。

T细胞受体(TCR)是一种位于T细胞表面的跨膜受体，负责识别以肽段形式结合在靶细胞主要组织相容性复合体（MHC）上的目标抗原。MHC是一种复合物，它收集蛋白质片段（肽）,包括在癌细胞中发现的肽，并将其呈递给TCR，从而激活T细胞并刺激免疫反应。

但是，天然TCR并不总是能检测到癌细胞并与之紧密结合。而稳固的结合能力能使免疫细胞高效杀伤癌细胞。于是科学家通过科学家通过基因工程改造来解决这个局限。

通过基因工程改造，科学家能够利用TCR编辑T细胞的抗原特异性，让T细胞能够识别癌症中异常或过量表达的抗原，可以将这些T细胞重新导向肿瘤，从而有可能为癌症患者提供治愈反应。

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从以上内容可以看出，癌症治疗已经变得越来越“精准”。从2000年的第一代“生物导弹”，到2025年百花齐放的细胞疗法，癌症治疗已经进入更加个性化的治疗时代。

除此之外，2025年，美国FDA还批准了十余种癌症新药或新适应症，包括Belzutifan获批用于肾细胞癌，Sunvozertinib用于EGFR突变非小细胞肺癌，帕博利珠单抗用于头颈癌一线治疗适应症，Dordaviprone用于弥漫性中线胶质瘤患者，Revumenib用于急性白血病，ziftomenib用于NPM1突变急性髓系白血病、度伐利尤单抗联合方案用于可切除性胃或胃食管结合部腺癌，德曲妥珠单抗联合方案用于HER2阳性（免疫组化3+或ISH+）乳腺癌，卢卡帕利用于治疗BRCA突变型前列腺癌。

结语

癌症治疗的故事，是一部人类智慧不断挑战生命极限的史诗。从2000年第一代“生物导弹”的蹒跚起步，到如今细胞疗法的百花齐放，我们正站在一个从“控制疾病”迈向“治愈疾病”的历史拐点。每一次看似微小的科学推进，其背后都承载着无数家庭重获新生的希望。对于每一位正在经历这场战斗的患者而言，了解这些进展，就是握紧了自己手中最有力的武器。

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